泊沙康唑+卡泊芬净（posaconazole+caspofungin）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Krishna等［1］通过67例健康受试者参与的一个Ⅰ期开放平行随机对照研究，考察了合用泊沙康唑对卡泊芬净或米卡芬净药动学的影响。受试者分成两个队列。队列Ⅰ：受试者接受卡泊芬净（iv第1天70mg，第2～14天每天50mg，输注时间为1小时）单用，或合用泊沙康唑混悬剂（口服400mg bid，第1～14天）；队列Ⅱ：受试者接受米卡芬净（第1～7天iv 150mg qd，输注时间为1小时）单用，或合用泊沙康唑混悬剂（口服400mg bid，第1～7天）。测定两种情况下卡泊芬净和米卡芬净的药动学参数。结果发现，多剂量给药达到稳态后的泊沙康唑不影响卡泊芬净的药动学参数，第14天（合用泊沙康唑达稳态）卡泊芬净的Cmax和AUCτ与卡泊芬净单用时的比值分别为90%和98%，也不影响tmax。两者合用耐受性好。提示临床泊沙康唑和卡泊芬净之间不存在有临床意义的药动学相互作用，临床可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Krishna G，Vickery D，Ma L，et al.Lack of pharmacokinetic drug interaction between oral posaconazole and caspofungin or micafungin.J Clin Pharmacol，2011，51（1）：84-92.

泊沙康唑+劳拉西泮（posaconazole+lorazepam）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，防止出现泊沙康唑抗真菌失败（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

泊沙康唑与其他三唑类不同，其代谢不经过CYP-450酶系，而是与葡萄糖醛酸结合。劳拉西泮也经过葡萄糖醛酸结合。Heinz等［1］通过一个回顾性的研究，考察了自2006年来测定过泊沙康唑的住院患者，分析了泊沙康唑达稳态后合用劳拉西泮的患者泊沙康唑的浓度变化情况。结果发现，合用劳拉西泮的患者其泊沙康唑的血药浓度降低，所有的病例中，合用和未合用劳拉西泮的患者其泊沙康唑的血药浓度分别为336ng/ml和585ng/ml（P＜0.001）。提示合用劳拉西泮能降低泊沙康唑的血药浓度，推测劳拉西泮诱导了泊沙康唑的葡萄糖醛酸化反应，临床应该谨慎合用，密切监测泊沙康唑的抗菌活性。

作用机制：

推测劳拉西泮诱导泊沙康唑的葡萄糖醛酸化反应，而降低其血药浓度。

证据级别：

R

参考文献

1. Heinz WJ，Grau A，Ulrich A，et al.Impact of benzodiazepines on posaconazole serum concentrations.A population-based pharmacokinetic study on drug interaction.Curr Med Res Opin，2012，28（4）：551-557.

泊沙康唑+米卡芬净（posaconazole+micafungin）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Krishna等［1］通过67例健康受试者参与的一个Ⅰ期开放平行随机对照研究，考察了合用泊沙康唑对卡泊芬净或米卡芬净药动学的影响。受试者分成两个队列。队列Ⅰ：受试者接受卡泊芬净（iv第1天70mg，第2～14天每天50mg，输注时间为1小时）单用，或合用泊沙康唑混悬剂（口服400mg bid，第1～14天）；队列Ⅱ：受试者接受米卡芬净（第1～7天iv 150mg qd，输注时间为1小时）单用，或合用泊沙康唑混悬剂（口服400mg bid，第1～7天）。测定两种情况下卡泊芬净和米卡芬净的药动学参数。结果发现，多剂量给药达到稳态后的泊沙康唑不影响米卡芬净的药动学参数，第7天（合用泊沙康唑达稳态）米卡芬净的Cmax和AUCτ与米卡芬净单用时的比值分别为104%和109%，也不影响t max。两者合用耐受性好。提示临床泊沙康唑和米卡芬净之间不存在有临床意义的药动学相互作用，临床可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Krishna G，Vickery D，Ma L，et al.Lack of pharmacokinetic drug interaction between oral posaconazole and caspofungin or micafungin.J Clin Pharmacol，2011，51（1）：84-92.

泊沙康唑+替马西泮（posaconazole+temazepam）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

泊沙康唑与其他三唑类不同，其代谢不经过CYP-450酶系，而是与葡萄糖醛酸结合。替马西泮也经过葡萄糖醛酸结合。Heinz等［1］通过一个回顾性的研究，考察了自2006年来测定过泊沙康唑的住院患者，分析了泊沙康唑达稳态后合用替马西泮的患者泊沙康唑的浓度变化情况。结果发现，合用替马西泮的患者泊沙康唑的血药浓度与未服用苯二氮类药物的患者相当。提示替马西泮和泊沙康唑之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Heinz WJ，Grau A，Ulrich A，et al.Impact of benzodiazepines on posaconazole serum concentrations.A population-based pharmacokinetic study on drug interaction.Curr Med Res Opin，2012，28（4）：551-557.

泊沙康唑+托吡酯（posaconazole+topiramate）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

泊沙康唑是CYP3A4抑制剂，但是主要经葡萄糖醛酸结合以原形经粪便排泄（77%）。托吡酯主要经肾脏以原形（55%～97%）排泄，部分经P-450代谢。Marriott等［1］报道了1例48岁的男性（白色人种）疑似合用泊沙康唑和托吡酯后导致托吡酯中毒，表现为困倦、嗜睡、眩晕、激动和意识模糊等。患者因侵袭性肺曲霉病而行肺次全切术，出院时接受泊沙康唑治疗（200mg qid），出院2周后患者因进展性的木僵、嗜睡、畏食和体重减轻而再次入院。患者此前有癫痫发作史，接受托吡酯100mg bid和丙戊酸700mg bid治疗，入院前2天患者停用了泊沙康唑。怀疑是泊沙康唑和托吡酯相互作用导致，遂以两性霉素B替代泊沙康唑，继续应用托吡酯并测定其血药浓度。10天后患者的木僵症状和食欲好转，住院3周后出院。患者入院时托吡酯的血药浓度为27.34μmol/L，一般而言，托吡酯100mg bid的血药浓度峰值应该在5μmol/L。停用泊沙康唑后持续监测托吡酯11天，血药浓度为11.51μmol/L，与患者症状缓解相一致。整个治疗期间丙戊酸的血药浓度一直在治疗窗内。重新给予患者伏立康唑治疗，监测丙戊酸、托吡酯和伏立康唑的血药浓度，患者再没有出现类似的中毒症状。推测泊沙康唑可能与托吡酯存在有临床意义的相互作用，机制不详，应该与CYP3A4的抑制无关。因为伏立康唑也能抑制CYP3A4，临床应该谨慎合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

C

参考文献

1. Marriott D，Levy R，Doyle T，et al.Posaconazole-induced topiramate toxicity.Ann Intern Med，2009，151（2）：143.

布比卡因+右美托咪定（bupivacaine+dexmedetomidine）

注射+注射

临床建议：

临床可以根据情况合用，以增强疗效（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增加了低血糖风险。

临床证据：

Kaya等［1］通过75例患者参与的一个随机、双盲、安慰剂对照试验，考察了静脉给予右美托咪定或咪达唑仑对拟行经尿道前列腺切除术患者的脊髓阻断时间、镇痛强度和镇静情况。患者在应用布比卡因（0.5% 15mg）行蛛网膜下腔阻滞前随机接受静脉咪达唑仑（50μg/kg）或右美托咪定（0.5μg/kg）或生理盐水（安慰剂），记录感觉神经阻断的最高水平、感觉和运动恢复时间、术后镇痛和镇静药物的需求量。结果发现，右美托咪定和安慰剂的感觉阻断最高水平分别为T（4.6±0.6）和T（6.4±0.8）；右美托咪定组的感觉恢复时间要长于安慰剂组，分别为（145±26）分钟和（97±27）分钟。两组的运动神经阻断作用时间相似。右美托咪定同时延长了术后首次需要镇痛药的时间，减少了镇痛药物的需求；右美托咪定的最大Ramsay镇静评分也高于安慰剂组。提示合用右美托咪定可以延长布比卡因的脊髓感觉神经的阻断时间，提供额外的镇静和止痛时间，临床可以根据需要合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Kaya FN，Yavascaoglu B，Turker G，et al.Intravenous dexmedetomidine，but not midazolam，prolongs bupivacaine spinal anesthesia.Can J Anaesth，2010，57（1）：39-45.

布地奈德+甲硝唑（budesonide+metronidazole）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

曾有报道认为，大剂量的甲硝唑能抑制CYP3A4而减慢其底物代谢，布地奈德可用于治疗急性炎性肠炎，体内布地奈德经CYP3A4代谢。已证实长期大剂量的甲硝唑对于治疗造瘘后的克罗恩病是有益的。因此，Dilger等［1］通过12例健康受试者参与的一个对照试验，考察了大剂量甲硝唑（1.5g/d共1周）对单剂量口服布地奈德（3mg）药动学的影响。结果发现，甲硝唑不影响布地奈德的AUC，也不影响代谢物及原形药物的AUC比值；布地奈德也不影响甲硝唑的药动学过程。提示大剂量的甲硝唑和布地奈德合用不存在药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Dilger K，Fux R，Röck D，et al.Effect of high-dose metronidazole on pharmacokinetics of oral budesonide and vice versa：a double drug interaction study.J Clin Pharmacol，2007，47（12）：1532-1539.

布地奈德+克拉霉素（budesonide+clarithromycin）

吸入+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4强抑制剂克拉霉素能升高布地奈德的血药浓度，如果必须合用，要监测发生库欣综合征的风险。

临床证据：

de Wachter等［1］报道了1例囊性纤维化患者吸入布地奈德（400μg/d）后导致库欣综合征（Cushing’s syndrome），患者同时服用克拉霉素，在用药后的2～6周出现了临床症状，包括肾上腺抑制作用延长等，停用药物后肾上腺功能缓慢恢复。提示克拉霉素可能通过抑制CYP3A4而显著减慢了布地奈德的代谢，从而导致库欣综合征的出现。提示临床应该谨慎合用布地奈德和克拉霉素，并监测布地奈德的血药浓度，及时调整剂量。

作用机制：

推测克拉霉素抑制CYP3A4而显著减慢吸入布地奈德的代谢，诱导库欣综合征。

证据级别：

C

参考文献

1. de Wachter E，Malfroot A，de Schutter I，et al.Inhaled budesonide induced Cushing’s syndrome in cystic fibrosis patients，due to drug inhibition of cytochrome P450.J Cyst Fibros，2003，2（2）：72-75.

布地奈德+利托那韦（budesonide+ritonavir）

吸入+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4强抑制剂利托那韦能升高布地奈德（口服或注射）的血药浓度。

临床证据：

Blondin等［1］报道了1例布地奈德吸入制剂与利托那韦合用而发生相互作用，导致患者出现医源性库欣综合征。患者是46岁女性，多年来使用吸入布地奈德（800µg/d）治疗哮喘。患者因为HIV感染而同时合用利托那韦。在接下来的几个月里，出现了皮肤变薄和淤青增多等典型的库欣综合征症状。患者早晨的ACTH无法测到，血清皮质醇浓度为1.92μg/dl。促皮质素刺激试验结果显示，在0、30分钟和60分钟时间点其血清皮质醇浓度分别为＜1.10μg/dl、2.65μg/dl和5.36μg/dl，证实了肾上腺功能不全。因为患者无法停止使用布地奈德，医生建议她减少给药频率并逐渐减量至停药。提示大剂量的吸入布地奈德和利托那韦合用可能引起医源性库欣综合征和继发性肾上腺功能不全，临床应该谨慎合用。

作用机制：

推测利托那韦能够抑制CYP3A4而显著减慢吸入布地奈德的代谢，造成医源性库欣综合征。

证据级别：

C

参考文献

1. Blondin MC，Beauregard H，Serri O.Iatrogenic Cushing syndrome in patients receiving inhaled budesonide and itraconazole or ritonavir：two cases and literature review.Endocr Pract，2013，19（6）：e138-e141.