第五节　全前脑

【概述】

全前脑（holoprosencephaly，HPE），又称前脑无裂畸形或无嗅脑畸形，发病率为（1.0～1.7）/10 000，该畸形是由于神经诱导障碍导致前脑分裂失败，前脑不能形成两个独立的左、右两叶，从而出现的一系列脑畸形和颜面部畸形。1964 年De Myer 等提出“前脑无裂畸形”一词，这个概念强调了前脑的融合及中线结构的缺失，比“无嗅脑畸形”更全面地表达了颅内结构异常的主要特征，因此得到更广泛的应用。

【病理与临床】

1.前脑的发育

约在第4 周时，神经管的头端形成三个膨大的脑泡：前脑、中脑和菱脑。到第5周，前脑继续发育成端脑与间脑，端脑向两侧膨大，形成大脑半球的原基；间脑将来发育成为丘脑（又称背侧丘脑）、后丘脑、上丘脑、底丘脑、下丘脑五部分。随着脑的形成，脑泡腔也演变成相应的脑室，前脑的腔形成两侧大脑半球的侧脑室和第三脑室。在上述结构的发育中，端脑的发育最快，形成两大脑半球，大脑半球的基部厚，发生为纹状体，其余部分端脑泡向前向上形成额叶和顶叶，向两侧形成颞叶，向后形成枕叶，额叶和颞叶之间的部分形成脑岛。大脑半球表面的皮质较深层的髓质生长快，形成沟回，较深的沟称为裂。

2.HPE 的形成

前脑的分化过程被认为受到脊索前间充质的诱导，这种间充质可能也负责面部正中结构的分化。脊索前间充质诱导作用受到干扰时，前脑分裂受阻，导致前脑完全融合或不完全分裂，以及出现面中部不同程度的发育不全。HPE 实际上符合畸形序列征的定义，其特点为脑和面部结构异常。

HPE 的表型变异范围广泛，体现了前脑畸形的连续变化。颅内异常可从最严重的无前脑畸形，到较轻的视前区部分融合。不同的表型之间并无明确界限，而是表现了一个广泛的表型谱。目前普遍接受的分类包括三种主要类型，即无叶型、半叶型和叶型，最近有学者提出中间变异型前脑无裂畸形（middle interhemispheric variant of holoprosencephaly，MIH）（图2-5-1）。

（1）无叶型HPE：

前脑完全融合并仅有一个原始的单脑室，脑实质位于周围，大脑表面光滑，无脑回，或仅有几个较大的异常脑回，从前向后延伸，无脑侧裂，嗅球、嗅束、胼胝体、透明隔腔和纵裂完全缺失，视神经可正常、融合或缺失，基底节、下丘脑和丘脑通常在中线融合，第三脑室缺失。大脑中动脉和大脑前动脉可能缺失，取而代之的是来自颈内动脉和基底血管的血管网。当脑实质未完全覆盖脑室时，脑室顶部脉络膜会在脑组织表面突出形成囊肿，称为背侧囊肿，这个突出的膜是单脑室的后顶，背侧囊肿主要出现在无叶型和半叶型HPE 中，叶型HPE 中较少见，发病率分别为92%、28%和9%。根据是否合并背侧囊肿及脑实质在囊肿表面展开的程度可进一步将无叶HPE 分为三个亚型：球形、杯形和薄饼形。球形无叶HPE 最常见，薄层大脑皮质完全包围了单脑室，没有背侧囊肿；杯形无叶HPE 合并较大的背侧囊肿，背侧囊肿自中线处膨出于脑实质外，脑实质展开，位于单脑室两侧，未完全包绕单脑室；在薄饼形无叶HPE 的结构中，剩余皮质的体积很小，并呈扁平状包绕脑室两侧或平铺于颅底。

（2）半叶型HPE：

额叶无裂，大脑后半球分裂，颞叶和枕叶有更多的脑组织。额叶融合程度超过50%，前方仍只有一个脑室腔，脑室无额角，但有单独的后角。胼胝体前半部缺失，后半部分存在。基底节未完全分离，导致第三脑室狭窄，丘脑和下丘脑融合或不全融合。丘脑融合时，半叶型HPE 可能存在背侧囊肿，如果囊肿较大，则可导致巨头畸形。

（3）叶型HPE：

叶型HPE 病变轻微，大脑半球几乎完全分裂，半球间裂隙发育尚好，可沿整个中线出现，丘脑也分为左右各一，完全或几乎完全分离，部分可有一定程度的融合，透明隔腔缺失，胼胝体可能是正常的，也可能发育不良，两侧半球只有在扣带回和侧脑室前角出现不同程度的融合。嗅球和嗅束可能缺失、发育不全或正常。

（4）中间变异型HPE：

该种类型是一种独特的临床放射学亚型，在中间变异型HPE 中，后额叶和顶叶无法分裂而出现融合。大脑后额叶和顶叶缺乏脑中线，而大脑其他位置分裂良好，胼胝体的膝部和压部正常形成，但缺少体部，2/3 的中间变异型HPE患者被发现有皮质发育不良或皮质下异位，40%发现背部囊肿。叶型HPE 和中间变异型HPE 的区别特征是胼胝体发育不良的位置不同，叶型HPE 胼胝体发育不良位于膝部和嘴部，而中间变异型HPE 胼胝体发育不良位于体部。

3.HPE 的颅内血管异常

在各种类型的HPE中，颅内血管均存在异常，尤其是无叶型HPE 更为严重。Willis 环无前方血管，取而代之起源于单侧或双侧颈内动脉的单支细小动脉，这些小动脉呈扇形分布在大脑全层的腹侧部分。大脑前动脉位置及形态异常，由于HPE 前脑未分裂，纵裂缺失，所以大脑前动脉走行于额骨下方大脑皮质表面。单条大脑前动脉的出现及其异常被认为是无叶型和半叶型HPE 的发病机制。

【超声表现】

1.无叶型HPE

最有价值的超声诊断线索是单一巨大原始脑室合并丘脑融合。表现为脑中线、透明隔腔、胼胝体及第三脑室完全缺失，仅见薄层脑皮质位于巨大单一脑室周围，脑室中央区可见融合的丘脑，丘脑孤立地突出于脑脊液中，呈“灯泡状”（图2-5-2～图2-5-4）。

球形无叶HPE 超声表现为薄层脑皮质在单一脑室上方完全均匀展开，完全覆盖单一脑室，没有背侧囊肿；杯形无叶HPE 超声表现为脑皮质在单一脑室上方部分展开，背侧囊肿可在两皮质之间突出于大脑表面；薄饼形无叶HPE 超声表现为单一脑室在前方及后方均与一大的背侧囊肿相交通，背侧囊肿较大，脑实质受压呈薄饼形。

除中枢神经系统表现之外，无叶型HPE 面部结构严重异常。可出现正中唇裂、腭裂；严重眼距过窄，独眼畸形；鼻子缺如或长鼻、象鼻及喙鼻畸形。出现上述表现进一步支持该诊断。

2.半叶型HPE

是否具有发育良好的脑室后角是鉴别无叶型和半叶型HPE 的重要超声诊断线索。半叶型HPE 超声表现为大脑前部明显增大的单一脑室腔，后部可以见到分开的两个脑室后角，枕叶部分形成（图2-5-5）。大脑前部无法显示脑中线，后部可见脑中线结构。此外，半叶型HPE 常合并Dandy-Walker 畸形、小脑延髓池囊肿等小脑幕下异常。面部结构可正常，也可合并唇腭裂、扁平鼻、独眼及眼距过窄等畸形。

3.叶型HPE

产前诊断困难，部分病例产前无法识别。典型的病例表现为透明隔腔缺失，侧脑室前角融合，而大脑半球裂隙在前、后方形成良好，脑中线存在（图2-5-6、图2-5-7）。几乎所有类型的HPE均没有透明隔腔，透明隔腔缺失可能是叶型HPE 的唯一超声表现。由于HPE 额叶融合，大脑前动脉受到“融合”额叶的推挤而向前移位至大脑表面，表现为迂曲形态的血管在额骨与额叶之间走行，形成“蛇在头骨下”的特征性表现。此外，叶型HPE 中常出现大脑穹窿部融合，其表现为从前角到后角结合处第三脑室内的一条线性结构。

4.中间变异型HPE

超声表现为侧脑室前角发育相对完整，只是中间部分融合而没有透明隔腔，主要表现为侧脑室体部发生融合，前角和后角发育正常，后额叶和顶叶缺乏脑中线（图2-5-8）。

【相关异常】

1.染色体异常

HPE 病例的染色体异常发生风险增高。24%～45%的HPE 病例中发现染色体异常并且相关染色体异常种类超过35 种，尤其是13-三体综合征。超过60%的13-三体综合征婴儿合并HPE，约20%的HPE 病例合并13-三体综合征。在具有“正常”核型的HPE 病例中，至少有10%的病例具有染色体微缺失或微重复。尽管目前已经证实染色体异常与HPE 的发生相关，但仍有将近75%的HPE 病例具有正常染色体。

在基因水平，SHH、SIX3 和ZIC2 是最常见的与HPE 相关的基因。在一项关于200 例正常核型HPE病例（胎儿和儿童）的研究中，有34 例（17%）存在SHH、SIX3、ZIC2 和TGIF1 的变异，其中最常见的是SHH 变异（17 例中有13 例，达76%）。在另一项针对胎儿、儿童和成年人的HPE 研究中，发现86 例中有21 例（占24%）存在SHH、SIX3 和ZIC2 变异。

2.面部异常

面部正中结构异常是HPE 中的一部分，主要见于无叶型和半叶型，在叶型HPE 中较少见，需要强调的是任何一种HPE 的胎儿均可能面容正常。

（1）中央型唇腭裂和双侧唇腭裂：

HPE 合并的唇腭裂一般较严重，超声表现为上唇中央区较大连续性中断（图2-5-5），或左、右两侧上唇连续性中断，中央为前上颌突而形成的不规则混合性团块；牙槽突裂表现为与唇裂位置相对应的上牙槽突连续性中断；腭裂超声表现为硬腭高回声线缺如，口腔与鼻腔相通。当胎儿口腔内压力变化时，应用彩色多普勒可见到羊水自口腔经牙槽突及上唇中断处喷射入羊膜腔。

（2）眼距过窄、独眼畸形，单眼或单眼眶：

眼距过窄超声表现为眼间距不同程度减小，双眼相互靠近，眼间距可从正常距离到消失，双眼眶甚至出现融合而形成独眼畸形，10%～20%的HPE 可出现独眼畸形。独眼畸形以面中线单眼为特征，完全独眼畸形表现为单一角膜、瞳孔、晶状体。在多数病例中表现为单一眼眶内两个眼球不同程度的融合（图2-5-2），视神经出现不同程度的重复。

（3）HPE 可出现鼻发育异常：

鼻骨、鼻中隔、筛骨等发育不全或缺失，而出现扁平鼻。也可出现以单鼻孔和眼距明显过窄为特征的猴头畸形。部分病例还可表现为眼眶上方或两眼眶之间出现一长的柱状软组织回声向前方伸出，即为发育不良的喙鼻（图2-5-2），喙鼻中央可无鼻孔。

（4）头发育不全畸胎：

此种畸形面部特征与独眼畸形极为相似，表现为眼间距极度过近，鼻缺如或为喙鼻，喙鼻常位于两眼眶之间，鼻骨、上颌骨、鼻中隔和鼻甲均缺如，耳可有异常，位置过低。这种畸形只出现在无叶型HPE 中。

3.其他异常

HPE 是一个非常早期的胚胎发育异常，所以除前脑结构异常外，还可合并中脑、小脑和脑干等颅内其他结构异常。皮质下异位、Dandy-Walker 畸形、小头畸形也可在HPE 中见到，若HPE颅内出现梗阻性脑积水，胎儿也可表现为大头畸形。除多种颅面畸形外，HPE 还可合并胎儿膝部缺损、多指、脊椎缺损、肢体缺损和心脏畸形。

【鉴别诊断】

无叶型HPE 中较大的单一原始脑室，与严重脑积水表现相似。二者在颅内均可见到巨大脑室，薄层的脑实质位于脑室周围，脑积水可见到正常分裂的双侧丘脑，而无叶型HPE 的丘脑呈融合状，面部结构可出现严重的结构异常。叶型HPE 和视隔发育不良在产前很难鉴别。

【预后评估】

无叶型HPE 是致死性的，半叶型HPE 不一定致死，但合并极其严重的神经功能受损，若在宫内发现这些异常，建议终止妊娠。叶型HPE 的预后不明确，相关资料有限，受累的个体可能有正常的寿命，但常见智力低下和神经系统后遗症。

（王旭东）